Caltech Scientists Turn Research Toward Fighting Coronavirus Pandemic

注:这篇文章是加州理工学院科学家系列文章的第一篇,这些科学家根据各自的专业研究了COVID-19流感大流行。从生物学,到化学,到社会科学,再到计算机,对抗这种疾病的关键还有待发现。

当这个国家在持续的covid19大流行期间卧病在地时,我们的共享空间已经基本上空了。加州理工学院生活的步伐已经放缓,但隐藏在一些实验室分散在校园,研究所的科学家们正在努力破译的秘密严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2),病毒导致COVID-19疾病,寻找任何可以帮助阻止其传播。

病毒,包括引起当前流行的新型冠状病毒,占据了生物和非生物领域之间的灰色地带。严格来说,病毒是没有生命的。它们不能自己生长和繁殖,这使得它们成为需要宿主细胞来完成许多必需功能的寄生虫。然而,它们拥有许多在生物中发现的构建块,如蛋白质、RNA或DNA,这取决于病毒的类型。了解这些构建块是什么,以及它们是如何工作的,对于阻止病毒的传播至关重要。

参与这项工作的两个加州理工学院实验室分别是安德烈·霍尔兹,化学教授,传统医学研究所研究员和霍华德·休斯医学研究所教员学者;以及生物学和生物工程学教授帕梅拉·比约克曼。

虽然这两个实验室之前都没有专门研究这种新型冠状病毒,但每个实验室都有一个研究重点,使其能够很好地将注意力转向这种新病毒。

增强免疫系统

比约克曼的专长是研究免疫系统如何应对导致艾滋病、流感等疾病的病毒,以及与寨卡病毒和丙型肝炎病毒感染相关的并发症。当身体受到任何一种病原体的入侵,包括新型冠状病毒,它的反应之一就是产生抗体,免疫系统的蛋白质专门与病原体结合。人类有能力制造几乎无限数量的不同抗体,因此我们的身体有可能使用抗体来识别任何新出现的病原体(例如一种特定类型的病毒或细菌)。我们的免疫系统进化来记住针对特定病原体产生的抗体,所以如果病原体再次入侵人体,抗体可以在它引起疾病之前迅速摧毁它。这就是为什么有些疾病只能感染一个人一次,也解释了疫苗是如何预防特定感染的。

An artist's rendition of antibodies (in yellow) attaching themselves to the proteins (in green) on the surface of a virus.抗体(黄色)附着在病毒表面的蛋白质(绿色)上。图片来源:加州理工学院图片Lightbox An artist's rendition of antibodies (in yellow) attaching themselves to the proteins (in green) on the surface of a virus.抗体(黄色部分)附着在病毒表面的蛋白质(绿色部分)上。图片来源:加州理工学院

这种新型冠状病毒属于一种被称为包膜病毒的病毒,包膜病毒还包括导致艾滋病和流感的病毒。包膜病毒将其遗传物质包裹在一层脂肪膜内,膜上布满了尖锐的蛋白质。这些蛋白质帮助病毒进入它感染的细胞内部。冠状病毒有特别大的穗状突起,使这种球形病毒看起来像皇冠,因此这类病毒的名字是"corona",在拉丁语中是皇冠的意思。

人体的免疫系统看到并产生针对这种尖锐蛋白质的抗体。bjorkman的研究小组目前正在研究冠状病毒峰值和免疫系统产生的识别它们的抗体。克里斯托弗·巴恩斯是比约克曼实验室的博士后学者,他说,这种新型冠状病毒与其他冠状病毒有一些共同的特征,其中包括导致普通感冒、非典和中东呼吸综合征(MERS)的病毒。他的目标之一是利用电子显微镜来开发与新型冠状病毒尖刺结合的抗体的详细三维结构,以研究接口的原子细节,这一成就可能会导致基于抗体的治疗。

此外,他还计划比较从SARS、MERS和普通感冒冠状病毒患者体内分离出的抗体与SARS、MERS和普通感冒冠状病毒患者体内分离出的抗体的结合情况,以确定对一种冠状病毒的免疫是否会导致对其他病毒的免疫。识别这些类型的抗体,即交叉反应性抗体,可能为开发针对冠状病毒家族的通用疫苗或疗法提供蓝图,帮助我们更好地为未来的疫情做好准备。

巴恩斯正在与比约克曼实验室的科学家哈利·格里斯迪克(Harry Gristick)、技术人员波林·霍夫曼(Pauline Hoffman)、贝斯·休伊·塔布曼(Beth Huey Tubman)、尼克·科兰达(Nick Koranda)和普里扬提·格纳普拉格萨姆(Priyanthi Gnanapragasam)以及电子显微镜科学家马克·拉廷斯基(Mark Ladinsky)合作。

bjorkman的团队希望,通过研究冠状病毒的蛋白质峰值和对其产生反应的抗体,有可能开发出一种可以治疗这种疾病的抗体疗法,或者学习如何制造疫苗来预防感染。她说,使用抗体的治疗可能比开发保护性疫苗更快完成。他们的想法是,在免疫系统产生自身抗体之前,注射对抗病毒的抗体可以为个体提供保护。另外,非常有效的中和抗体可能在治疗上起作用,以避免感染的最严重症状。

关闭病毒工厂

与Bjorkman不同,Hoelz之前并没有把重点放在病毒上;相反,他的实验室研究的是真核生物细胞的微观机制,真核生物是包括人类和其他哺乳动物在内的一组有机体。特别是,hoelz&x27;s小组研究了核孔复合体(NPC),这是一种大型蛋白质机器,控制着进入含有dna的细胞心脏的通道,也是新型冠状病毒感染人的目标。

要了解鼻咽癌的功能及其在冠状病毒感染中的作用,需要了解细胞结构的一些基本知识。

An artist's rendition of a coronavirus infecting a cell and blocking its nuclear pore complex (in yellow) with its ORF6 proteins (in pink). A冠状病毒感染细胞,用其ORF6蛋白(粉红色)堵塞其核孔复合体(黄色)。图片来源:加州理工学院图片Lightbox An artist's rendition of a coronavirus infecting a cell and blocking its nuclear pore complex (in yellow) with its ORF6 proteins (in pink). A冠状病毒感染细胞,用其ORF6蛋白(粉红色)阻塞其核孔复合体(黄色)。图片来源:加州理工学院

在真核生物,也就是所谓的高等生命形式中,细胞的遗传物质被保存在一个叫做细胞核的球状细胞器中。细胞核与细胞的大脑大致相似。它保存细胞执行其功能所需的信息,并控制细胞其他部分的动作。

在一个正常运作的细胞中,细胞核以短链RNA的形式复制遗传物质中的指令,然后通过核膜上的小孔发送到细胞的主腔,即细胞质。这些气孔不仅仅是孔洞,而是由一组被统称为鼻咽癌的蛋白质组成。

当一股RNA通过鼻咽癌进入细胞质后,它提供了制造细胞所需蛋白质的指令。正是这一系列的步骤是冠状病毒的目标,Hoelz说。当病毒与宿主细胞相互作用时,它们会想尽一切办法获得优势。很多病毒通过靶向核孔复合体来达到这一目的。他们会摧毁它,他们会把它拆开,他们会修改它,",他说。

通过阻断鼻咽癌,病毒阻止细胞核输出RNA链。这对病毒来说是件好事,因为它几乎可以不受限制地进入细胞的机器来制造自己的蛋白质。霍尔兹把它比作汽车工厂。

他说:“如果你有一家工厂可以在同一条装配线上生产汽车和运动型多用途车,但你想生产更多的运动型多用途车,你就会停止生产汽车。"病毒有制造自己的部件的指令,比如轮胎、车身、引擎——制造一辆suv所需要的所有东西——加上这种阻止原始汽车制造的能力

当要求暂停加州理工学院所有非必要的研究活动时,Hoelz刚刚计划研究另一种依赖npc的机制,通过这种机制,病毒可能会压垮宿主,涉及一种名为ORF6的蛋白质。这种新型冠状病毒拥有这种蛋白质,它的近亲会导致SARS、中东呼吸综合症和普通感冒,它们用这种蛋白质来阻断分子通路,细胞通过这种通路来通知它们的邻居自己已经被感染了。基本上,ORF6会关闭警报系统,告诉其他细胞感染正在发生。",这些病毒非常聪明," Hoelz说。

在要求停止研究的电话发出后不久,他收到了来自加州大学旧金山分校(UCSF)的一名研究员的请求,该研究员是该大学covid19计划的一部分。加州大学旧金山分校的研究小组发现,有迹象表明,正是这种ORF6蛋白导致了NPC的关闭。他们想知道霍尔兹是否可以通过制造ORF6和它所瞄准的NPC部件来帮助他们进行研究,并确定ORF6是如何灭活他们的。

"我们可能是世界上两个能做到这一点的实验室之一。我们都准备好了,"霍尔兹说。

霍尔兹说,他并没有要求实验室的任何成员留在校园里,但当他要求志愿者时,三名研究人员提供了帮助:研究技术员邦妮·布朗(Bonnie Brown)、博士后学者刘晓宇(Xiaoyu Liu)和乔治·莫伯斯(George Mobbs)。

莫伯斯说,他毫不怀疑自己想要参与这项努力。

他说:“我受到的培训和经验使我能够担当一个小角色,我希望这个小角色能使人们在这次危机中受益,我对此感到受宠若惊。”

刘回应了莫伯斯的观点。

她说:“在对冠状病毒的研究取得进展对新疗法的发展以及最终拯救生命至关重要的时候,我能做出贡献,这既令人振奋,又让人感到谦卑。”

布朗说,当这么多人被送回家的时候,她却呆在学校里,这感觉有点怪异,但她补充说,有工作要做,让她的生活恢复了一点正常。

"她说:“每天你在新闻上看到这种病毒对人类健康的危害有多么大,这让你有点害怕。然而,当你进入实验室,看到要进行的一系列实验时,你就会从这种叙述中抽离出来,病毒就变成了另一组需要回答的问题

他们将一起批量生产ORF6和它所针对的细胞蛋白。然后他们将研究蛋白质;分子结构和蛋白质如何相互作用,最终目标是找到一种可以阻断ORF6的药物。霍尔兹说,这种药物不能代替疫苗,但可以帮助减轻感染者的病情。他能帮忙给了他希望。

他说:“我所走的道路为我做出贡献提供了独特的条件。”感觉我这辈子都在训练自己这么做。有些人训练去爬山。这就是我训练的目的

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